Viena seniausių Lietuvos vidurinio mokslo institucijų – Collegium Vilnense Societati Jesu – įsteigta 1570 metų liepos 17 dieną. Pirmasis kolegijos rektorius – jėzuitas Stanislovas Varševickis.

Nuo 1572 metų pradėta skaityti logikos paskaitas, vėliau imta mokyti matematikos, teologijos, hebrajų kalbos.

1757 metais, po sunkaus karų, okupacijos ir marų šimtmečio, jėzuitų kolegija prie Vilniaus Universiteto buvo pertvarkyta į kilmingųjų kolegiją (collegium nobilium). Ji įsikūrė vėliavininko Kazimiero Šiškos jėzuitams padovanotame žemės sklype ir namuose, esančiuose prie šv. Kazimiero bažnyčios ir vienuolyno.

1773 metais, paskelbus jėzuitų ordino panaikinimą, buvę kolegijos pastatai sunyko, o vėliau caro valdžios buvo atiduoti kareivinėms.

1918 metais, Vilniaus vyskupui Jurgiui Matulevičiui pavedus, vokietis jėzuitas Friedrichas Muckermanas pradėjo paruošiamus jėzuitų gimnazijos atkūrimo darbus.

1919 metais balandžio mėnesį, lenkams išvijus bolševikus, prie šv. Kazimiero bažnyčios įsikūrė Lenkijos provincijos jėzuitai.

1921 metais senuose kilmingųjų pastatuose jie atidarė jėzuitų berniukų gimnaziją. Pirmaisiais metais ją lankė 135 moksleiviai.

1938–1939 m. m. gimnazijoje mokėsi 580 gimnazistų. Lietuvai atgavus Vilnių, jėzuitų generolo V. Leduchovskio dekretu gimnazija perduota Lietuvos jėzuitų provincijolo jurisdikcijai.

1939–1940 m. m. Vilniaus jėzuitų gimnazija veikė kaip Kauno jėzuitų gimnazijos filialas, kol sovietų okupacinė valdžia ją uždarė. Pokario metais jėzuitų gimnazijos patalpose atidaryta Vilniaus pirmoji berniukų gimnazija, vėliau pertvarkyta į A. Vienuolio vidurinę mokyklą.

1982 metais mokykla pradėta rekonstruoti. Darbai pradėti ir nebaigti.

1994 metų lapkričio 11 d. Vilniaus miesto valdyba pastatus sugrąžino tikriesiems šeimininkams. Tą patį mėnesį susikūrė gimnazijos steigimo iniciatyvinė grupė.

1995 m. vasario mėnesį Lietuvos jėzuitų provincijolas kun. J. Boruta SJ kreipėsi į Vilniaus arkivyskupą metropolitą A. J. Bačkį prašydamas sutikti atkurti gimnaziją.

1995 m. birželio 19-osios dekretu Vilniaus arkivyskupas metropolitas pritarė sumanymui. Mokiniams gimnazija duris vėl atvėrė 1995 metų rugsėjo 11 dieną. Mokslo metus pradėjo 336 mokiniai ir 54 mokytojai. Sukomplektuotos 5–11 klasės.

Nuo 1996 metų rugsėjo 1 d. gimnazijos 9 klasei suteiktas humanitarinio profilio pirmosios gimnazijos klasės statusas. Sustiprintu lygiu pradėta mokyti lietuvių, vokiečių ir anglų kalbų.

1996–1997 m. m. išleista pirmoji abiturientų laida. Nuo 1997 metų rugsėjo 1 d. LR švietimo ministerijos kolegija Vilniaus jėzuitų gimnazijos 9 klasei suteikė realinio profilio pirmosios gimnazijos klasės statusą. Švietimo ir Mokslo ministro įsakymu Nr. 760 (1999 06 11) ir provincijolo t. A. Saulaičio SJ dekretu Nr. 1 (1999 08 31) nuo 1999 m. rugsėjo 1 d. mokyklai suteiktas realinio ir humanitarinio profilio gimnazijos statusas.

1995–2003 m. m. gimnazijai vadovavo t. Antanas Gražulis. „Mieli moksleiviai, noriu Jums visos mūsų bendruomenės vardu pasakyti, kad mes Jus Mylime ir Jums tarnausime – padėsime (ne pataikausime – čia ne SJ principas).“

1997 m. gimnazijos direktoriaus kun. A. Gražulio iniciatyva įkurtas mišrus jaunimo choras. Šiai idėjai įgyvendinti, suburti dainuojančius gimnazijos mokinius ir su jais dirbti buvo pakviestas Leonidas Abaris. Visą gyvavimo laikotarpį chore dainuoja daugiau nei 50 dainininkų.

1997 m. lapkričio 25 d. Lietuvos ir Latvijos jėzuitų provincija įsigijo žemės sklypą Guopstų kaime, Trakų rajone, prie Guopsto ežero ir įkūrė gimnazijos stovyklavietę.

2000 metais Vilniaus jėzuitų gimnazija švenčia 430-uosius jubiliejinius metus.

2003 m. t. A. Gražuliui išvykus į JAV gimnazijos direktoriumi paskirtas istorijos mokytojas Faustas Meškuotis.

2004–2011 m. m. gimnazijos direktoriumi paskirtas jėzuitas br. Virgilijus Saulius. „Mokykla keičiasi ir keisis. Tobulumo siekis kartais sudūžta ir vėl lipini šukes.“

2005 metų rugsėjo mėn. Vilniaus jėzuitų gimnazija šventė 10 metų atkūrimo jubiliejų. Buvo surengta tarptautinė mokslinė konferencija „Jėzuitų švietimas: praeitis ir dabartis“. Lietuvos Nacionalinėje filharmonijoje vyko iškilmingas mokinių koncertas.

2006 m. kovo 4 d. pasirašyta bendradarbiavimo sutartis su Vilniaus universitetu. Sutartį pasirašė VU rektorius Benediktas Juodka ir gimnazijos direktorius br. Virgilijus Saulius SJ.

2006 m. spalio 5 d. gimnazijoje buvo iškilmingai atidarytas ilgai lauktas Sporto ir menų centras. Iškilmės prasidėjo Jėzuitų provincijolui Aldonui Gudaičiui SJ palaiminus naująjį statinį.

2007 m. birželio 26 d. – liepos 3 d. vyko Europos jėzuitų gimnazijų spartakiada JeSet.

2007 m. vasarą gimnazijos stovyklavietėje atidarytas naujas pastatas skirtas mokinių neformaliam ugdymui.

2009 metų balandžio mėn. Vilniaus jėzuitų gimnazija tapo viena iš beveik 1500 pasaulio mokyklų, dalyvaujančių Vokietijos Federacinės Respublikos iniciatyvoje „Mokyklos – ateities partneriai“ (PASCH – Partnerschulen der Zukunft) nare.

2010 m. kovo 4 d. Vilniaus jėzuitų gimnazija šventė 15 metų atkūrimo jubiliejų. Lietuvos Nacionalinėje filharmonijoje vyko iškilmingas mokinių koncertas „Meninė polemika su klausytoju“.

2011 m. gruodžio 23 d. br. Virgilijui Sauliui SJ išvykus, gimnazijos direktoriumi paskirtas kun. Artūras Sederevičius SJ. „Žvelgdamas į taip sparčiai pirmyn besiveržiančią technologijų pažangą, skatinu nepamiršti, jog gyvenimo pamatas yra dvasios tvirtumas, ryšys su gyvenimo kūrėju ir Palaikytoju – mūsų Viešpačiu.“

2017 m. gimnazijos direktore paskirta ses. Edita Šicaitė SSC.